肺癌仍是全球與國人癌症死因之首，每年約造成 180 萬至 190 萬人死亡。其中，KRAS 是高頻率發生突變的致癌基因（約佔 25%），特別是在 KRAS-G12C 位置。然而，目前臨床上只有 2 種 FDA 核准的藥物可以使用。值得注意的是，KRAS 突變肺癌能促進免疫抑制性腫瘤微環境的生成，且該類病患似乎對於免疫治療效果較佳。
本研究由成大醫院與校部跨領域團隊合作，成功利用永續性水熱合成法，將 HAuCl4 和 poly-(styrene-alt-maleic acid) (PSMA) 自組裝成尺寸可控的高分子聚合奈米金（Au@PSMA），並用於吸附泛 RTK 抑制劑 Sitravatinib (Sit)，成功製備出奈米新藥 Au@PSMA-Sit (圖一)。其中，Au 和 PSMA 均為 FDA 核准成分（Auranofin 和 SMANCS），而 Sit 則為正在進行臨床試驗的開發中藥物。
Au@PSMA-Sit 的 Au 核部分提供奈米結構鑑定及光學追蹤功能（可用於臨床 CT 及 MRI 偵測），PSMA 高分子聚合殼層則具有雙親性，可經由 π-π 堆積吸附疏水性 Sit 藥物（吸附率高達 88%），並利用親水端提升奈米藥物的水溶性，利於進入血液循環後，藉高滲透長滯留效應累積至腫瘤部位。重要的是，Au@PSMA-Sit 進入高代謝性活細胞（如癌細胞與巨噬細胞）後，能經由酯酶降解釋放 Sit 藥物。
在細胞實驗中，團隊證實Au@PSMA-Sit於多種溶劑環境中表現出良好的藥物穩定性，並在同劑量下顯著提升Sit的藥理效果，包括毒殺帶有KRAS-G12C突變的LLC小鼠肺癌細胞與A549人類肺癌細胞、抑制Tyro3, AXL, MerTK受體活化、阻斷ERK、AKT、P38、STAT3等癌細胞增殖傳遞路徑，並促進肺癌細胞共培養之腫瘤相關巨噬細胞 (TAMs) 產生促發炎性M1極化。在動物實驗中，Au@PSMA-Sit僅需原始Sit藥物1/10的劑量，就能在原位LLC肺癌小鼠模型中顯著抑制腫瘤生長與轉移，並重塑腫瘤微環境免疫原性，包括增加M1 TAMs、成熟性樹突細胞、NK細胞、CD4/CD8 T細胞的數量及IL-12、TNF-α、IFN-γ的分泌。
利用單細胞轉錄組整合多體學分析，團隊更詳細闡明了奈米藥物的作用機轉。針對巨噬細胞，Au@PSMA-Sit能藉由胞吞誘導內質網壓力引起SYK激酶路徑活化，增強線粒體分裂和糖解作用以調控免疫抑制型腫瘤相關巨噬細胞的代謝，最終實現免疫原性產生。針對腫瘤細胞，Au@PSMA-Sit能經胞吞誘導內質網壓力路徑釋放CRT與HMGB1，產生免疫原性細胞死亡，促進微環境中樹突細胞的成熟與毒殺性T細胞的活化。這些發現額外提供了潛在標靶 KRAS-G12C 突變肺癌患者的治療策略，相關論文已成功於 2024 年發表至國際奈米生醫領域頂尖期刊《Nano Today》 (圖二)。
此外，這項高分子聚合奈米化 RTK 抑制劑技術榮獲今年度「第 21 屆國家新創獎—學研新創獎」 (圖三)，以及「北美成大校友基金會-112 年度永續跨領域研究獎勵優良獎」，並代表成大醫院參加 2024 台灣醫療科技展設攤，成功將以上研究成果推廣至一般民眾。
目前，團隊正著手專利佈局，並計畫進行中大型動物實驗與第一期人體試驗，也積極尋找國內潛在合作廠商，期望相關商品能順利開發上市，為臨床 KRAS-G12C 肺癌患者提供創新治療方案。
圖一、高分子聚合奈米化RTK抑制劑合成與鑑定
圖二、Au@PSMA-Sit調控腫瘤免疫微環境的作用機轉
圖三、團隊榮獲第21屆國家新創獎-學研新創獎
參考文獻
1.Li-Chan Chang, Yu-Cheng Chin, Ping-Ching Wu, Yu-Feng Wei, Hung-Chang Wu, Ting-Yu Cheng, Yin-Fen Liu, Chih-Chia Huang*, and Wen-Pin Su*. Polymeric nano-formulation of spectrum selective RTK inhibitor strengthens anti-cancer effects via immune remodeling by endoplasmic reticulum stress-modulating mitochondrial metabolism. Nano Today. 2024 Feb; 54:102070.
作者資訊
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姓名 |
單位 |
職稱 |
電子信箱 |
聯絡電話 |
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蘇文彬 |
成大醫院臨床醫學研究中心/ |
主任/所長/教授 |
wpsu@mail.ncku.edu.tw |
06-2353535 #4252 |
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2 |
黃志嘉 |
國立成功大學 光電科學與工程學系 |
教授 |
c2huang@mail.ncku.edu.tw |
06-2757575 #63913 |
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3 |
張立展 |
國立成功大學 |
博士後研究員 |
s0933596979@gmail.com |
06-2353535 #6283 |
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4 |
金育誠 |
國立成功大學 光電科學與工程學系 |
博士生 |
fbpsky@gmail.com |
06-2757575 #63911202 |