使用電子鼻與人工智慧偵測大腸癌之可行性探討

林哲偉 徐嘉駿

根據衛生福利部公布的最新癌症登記報告[1]，大腸直腸癌的發生率為十大癌症中的第二位，死亡率則是十大癌症中的第三位，大腸直腸癌是結腸、直腸或是乙狀結腸等部位之細胞不正常生長所導致，嚴重者可能轉移至身體其他部位，其症狀包括糞便中帶血、排便習慣改變、體重減輕以及疲倦感[2]。大多數大腸直腸癌是由生活習慣和老化所引起，風險因子包括飲食、肥胖、抽煙和運動量不足。平均發病年齡逐年遞減，屬於一種現代文明病。如今，大腸癌的早期檢測方法包括：糞便潛血檢查、乙狀結腸鏡檢查、結腸鏡檢查、電腦斷層掃描（CT）等。在上述診斷方法中，糞便潛血檢查的準確率將取決於患者採集的樣本品質，由於此檢查結果將取決於前幾天的飲食情況，且患者若有痔瘡亦會影響檢測結果，進而造成假陽性(False positive)[3]。在乙狀結腸鏡和大腸鏡檢查的診斷方法中，此兩種檢測方法雖屬於早期檢查大腸直腸癌的黃金標準，但此兩種檢測方法皆屬於侵入性檢測方法，且患者需在檢測前服用特定藥物將腸道清空，使得許多患者不願意選擇此種侵入式方法，最終導致延誤就醫[4][5]。有研究指出，根據分子生物學，當息肉或是惡性腫瘤形成時，會使其細胞組織產生變化，細胞膜物質的過氧化會產生特定的揮發性物質，此特定揮發性物質會隨之釋放到腸道中，進入血管，隨著血液循環到達泌尿系統的腎臟，此特定揮發物會被過濾在腎小管內，在腎小管中匯聚入腎盂，最終隨著尿液排出。本實驗室將電子鼻技術結合生理和病理現象，感測樣本（尿液）的揮發性物質，將所收集的數據進行預處理後，進行數據分析，辨識出大腸癌組、腺瘤息肉組和健康對照組，結果具有良好的準確率(Accuracy)、靈敏度(Sensitivity)及特異度(Specificity)。根據研究指出[6][7]，由於大腸癌在早期沒有明顯症狀，而大腸癌的早期發現和治療有助於提高患者的生存率，本實驗室致力於開發利用電子鼻早期篩檢大腸直腸癌的演算法，為患者提供更方便快速的檢測方法。

電子鼻是一種運用科技方式模擬哺乳類嗅覺的儀器，哺乳類之所以能夠擁有嗅覺是因為在哺乳類的鼻腔中有許多特化的神經細胞-嗅覺受器，當外界氣味分子接觸到嗅覺感受器，即是嗅覺感受神經的膜蛋白，不同的氣體分子將會產生不同的電信號，電信號透過嗅覺神經經過嗅球最終傳到至嗅覺中樞，最後再由大腦來判斷信號。相較於人類的嗅覺系統是由許多嗅覺受器組成，電子鼻是由許多氣體傳感器(gas sensor)所構成的，傳感器類似於哺乳類的嗅覺受器，能夠和揮發性物質結合，使得傳感器的電阻、頻率、電位等物理性質產生變化，藉由改變的物理量回推出此種揮發物物質的數量多寡[8]，如圖 1所示。藉由電子鼻對混合氣體特徵的物理量變化搭配演算法已被應用在許多方面檢測，像是空氣品質檢測[9]、農產品與食品的品質評估[10]、不同種類葡萄酒的分類[11]等。

目前的傳感器大致上可分為以下幾種 (1)阻抗式(2)壓電型(3)場效應型(4)光電式，其中場效應型以及壓電型是目前較常使用的傳感器類型，場效應型是利用了金屬氧化物半導體場效電晶體(Metal Oxide Semiconductor Field Effect Transistor, MOSFET)作為氣體感測裝置，其原理為當化合物和經催化後的金屬接觸時，會使得金屬發生吸附及分解反應，進而導致電位的偏移；而壓電型的感測器又可分為兩種不同原理的傳感器，分別是石英晶體微天平 (Quartz Crystal Microbalance, QCM)以及表面聲波，石英晶體微天平的原理為在石英晶體上塗覆特定的活性感測材料，當氣味分子與傳感器結合後會導致傳感器質量上的變化，進而使得傳感器的共振頻率產生改變。而表面聲波是一種彈性波，其波速、振福等物理性質會受到傳遞的基材所影響，因此可以利用此種特性來作氣體的感測[12][13]。

利用分析氣體來實現癌症辨識

鑑於不同疾病具有其獨特的新陳代謝和揮發性代謝副產物，以非侵入性方法分析揮發性有機化合物來識別引起疾病的生物體已獲得了廣泛的關注[14]。而人體正常的新陳代謝亦會產生許多有機化合物，其中有許多的化合物都是易揮發的，像是許多親脂性的小分子具有高蒸氣壓和低沸點的特性，它們容易在體內蒸發並被釋放到血液、呼吸或尿液等體液中。利用氣體來診斷疾病的方法可以追溯至古代醫學，過去的醫師認為特定疾病會改變患者呼吸、血液或尿液的氣味，例如糖尿病、肝病及腎臟疾病等，它們認為體液的氣味是極據有診斷價值的。但隨著科技的進步，診斷用的醫療器材漸漸多元，取代了原本以氣味作為診斷媒介的方法[15]，儘管這些醫療器材已成功用於檢測和識別某些疾病，但這些醫療器材往往過於龐大、昂貴且會帶給患者不適感或是帶給患者傷害。而現已有研究證實人體尿液產生的氣味與多種癌症相關，像是大腸直腸癌、泌尿系統之癌症或乳癌等[16][17][18]，而在大腸直腸癌中，有研究指出，當息肉或是惡性腫瘤形成時，會使其細胞組織產生變化，細胞膜物質的過氧化會產生特定的揮發性物質，此特定揮發性物質會隨之釋放到腸道中，進入血管，隨著血液循環到達泌尿系統的腎臟，此特定揮發物會被過濾在腎小管內，在腎小管中匯聚入腎盂，最終隨著尿液排出，因此會在尿液產生出特徵性的氣味[19][14]，如圖 2所示。

綜合上述原因，以非侵入性的方式藉由人體產出的氣體代謝物來達到無創的疾病檢測已然成為現今的發展趨勢，電子鼻在醫學上的研究也已有十分傑出的表現，具體的生物醫學電子應用範圍包括從生化測試、血液相容性評估、疾病診斷、藥物輸送到通過遠程醫療監測代謝水平、患者狀況等。在利用人體尿液揮發物之癌症診斷上，Heena Tyagi等人在2021年的研究中以91%的敏感性(sensitivity)以及55%的特異性(specificity)檢測大腸直腸癌[20]、Laura Capelli等人在2021年的研究上以83%的準確率、82%的敏感性(sensitivity)以及87%的特異性(specificity)區分健康對照組及前列腺癌症患者[21]、Regina Belugina等人在2021年的研究中以72%的準確率、71%的敏感性(sensitivity)以及58%的特異性(specificity)區分健康對照組及膀胱癌症患者[22]。儘管電子鼻在醫學上已有傑出的成果，但美中不足的是，它無法定性分析出混合氣體中的組成化合物，反之GC-MS雖在操作上遠比電子鼻來得複雜，但其能夠達到對未知混合氣體做定性分析。近年來，多數學者利用GC-MS分析樣本氣味以佐證電子鼻的研究，Heena Tyagi等人在2021年的研究中利用GC-TOF-MS分析大腸直腸癌患者的尿液揮發物[20]，以佐證其團隊使用之電子鼻感測器所感測之氣體族群和大腸直腸癌患者之尿液揮發物之生物標誌物相吻合，因此透過GC-MS分析大腸直腸癌患者之尿液揮發物在此研究上是有其需求的。

參考文獻

[1]衛生福利部民國108年癌症登記報告: Available: https://bit.ly/3JIT58S

[2] W. Hamilton, R. Lancashire, D. Sharp, T. J. Peters, K. Cheng, and T. Marshall, "The risk of colorectal cancer with symptoms at different ages and between the sexes: a case-control study," Bmc Medicine, vol. 7, no. 1, pp. 1-9, 2009

[3] E. L. Amitay, K. Cuk, T. Niedermaier, K. Weigl, and H. Brenner, "Factors associated with false‐positive fecal immunochemical tests in a large German colorectal cancer screening study," International journal of cancer, vol. 144, no. 10, pp. 2419-2427, 2019.

[4] T. R. Levin et al., "Complications of colonoscopy in an integrated health care delivery system," Annals of internal medicine, vol. 145, no. 12, pp. 880-886, 2006.

[5]大腸鏡檢查之潛在風險: Available: https://bit.ly/33F1Cdy

[6] D. Cunningham et al., "Colorectal cancer," The Lancet, vol. 375, no. 9719, pp. 1030-1047, 2010/03/20/ 2010, doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)60353-4.

[7]如何降低大腸直腸癌風險: Available: https://bit.ly/3h0IN7v

[8] J. Chilo, J. Pelegri-Sebastia, M. Cupane, and T. Sogorb, “E-nose application to food industry production,” IEEE Instrumentation & Measurement Magazine, vol. 19, no. 1, pp. 27–33, 2016.

[9] S. Zampolli, I. Elmi, F. Ahmed, M. Passini, G. Cardinali, S. Nicoletti, and L. Dori, “An electronic nose based on solid state sensor arrays for low-cost indoor air quality monitoring applications,” Sensors and Actuators B: Chemical, vol. 101, no. 1-2, pp. 39–46, 2004.

[10] M. M. Ali, N. Hashim, S. A. Aziz, and O. Lasekan, “Principles and recent advances in electronic nose for quality inspection of agricultural and food products,” Trends in Food Science & Technology, vol. 99, pp. 1–10, 2020.

[11] M. Aleixandre, J. Lozano, J. Gutiérrez, I. Sayago, M. Fernández, and M. Horrillo, “Portable e-nose to classify different kinds of wine,” Sensors and Actuators B: Chemical, vol. 131, no. 1, pp. 71–76, 2008.

[12] K. Arshak, E. Moore, G. Lyons, J. Harris, and S. Clifford, “A review of gas sensors employed in electronic nose applications,” Sensor Review, vol. 24, no. 2, pp. 181–198, 2004.

[13] 電子鼻傳感器種類及原理. Available: https://www.tiri.narl.org.tw/Files/Doc/Publication/InstTdy/133/01330860.pdf

[14] G. Peng et al., "Detection of lung, breast, colorectal, and prostate cancers from exhaled breath using a single array of nanosensors," British journal of cancer, vol. 103, no. 4, pp. 542-551, 2010.

[15] S. Dragonieri, G. Pennazza, P. Carratu, and O. Resta, "Electronic nose technology in respiratory diseases," Lung, vol. 195, no. 2, pp. 157-165, 2017.

[16] E. Westenbrink et al., "Development and application of a new electronic nose instrument for the detection of colorectal cancer," Biosensors and Bioelectronics, vol. 67, pp. 733-738, 2015.

[17] A. Roine et al., "Detection of prostate cancer by an electronic nose: a proof of principle study," The Journal of urology, vol. 192, no. 1, pp. 230-235, 2014.

[18] O. Herman-Saffar, Z. Boger, S. Libson, D. Lieberman, R. Gonen, and Y. Zeiri, "Early non-invasive detection of breast cancer using exhaled breath and urine analysis," Computers in biology and medicine, vol. 96, pp. 227-232, 2018.

[19] N. Chaffey, "Alberts, B., Johnson, A., Lewis, J., Raff, M., Roberts, K. and Walter, P. Molecular biology of the cell. 4th edn," ed: Oxford University Press, 2003.

[20] H. Tyagi, E. Daulton, A. S. Bannaga, R. P. Arasaradnam, and J. A. Covington, "Non-invasive detection and staging of colorectal cancer using a portable electronic nose," Sensors, vol. 21, no. 16, p. 5440, 2021.

作者簡介