由體表到體內的肉毒桿菌素的發展歷程

FDA之日新月異由顏面醫美到消化道肌肉疾病控制

蔡書維

2020年，2種A型肉毒毒素(BoNT-A)正式獲中國國家藥品監督管理局批准上市，分別為AbobotulinumtoxinA(吉適)和LetibotulinumtoxinA(樂提葆)。一篇中文研究為了比較不同BoNT-A製劑的差異，國際上研究得較多的3種BoNT-A[AbobotulinumtoxinA、OnabotulinumtoxinA、IncobotulinumtoxinA] 和中國上述的2種BoNT-A 做了一系列的探討⁽¹⁾，雖說更多文獻還在累積之中。但是各地在地的肉毒桿菌株也逐漸發展。無獨有偶，台灣的鼎晉生技也因為在台灣海濱發現原生種的肉毒桿菌素而接續聚焦在肉毒桿菌素產品。但是因為開發過程本身就是較為冗長，日前在2020已在針對中度至重度皺眉紋受試者的安全性逕行phase I Clinical trial。 肉毒，很有趣的，可以很國際化也是一個在地化的藥品⁽⁴⁾。

肉毒桿菌素（botulinum toxin）是 由肉毒桿菌（Clostridium botulinum， 屬於革蘭氏陽性的厭氧芽孢桿菌）所生成之一種強效神經毒素，由於具有多項作用病生理機轉，目前廣泛應用於各個醫學領域。肉毒桿菌素總共有七種血清型（A 到 G 型），它們的結構相似，但血清學和 抗原性不同；A、B、E、F 型會造成人類之肉毒桿菌中毒，C、D 型則是具有動物之毒性；其中 A 型和 B 型因為作用時間比較長，而被核准於臨床使用。肉毒桿菌素不只是醫學美容的長青寵兒，也見長於治療許多運動機能亢進疾病、腺體機能亢 進疾病，以及並用疼痛改善狀況。肉毒桿菌素成為治療多種運動機能亢進疾 病以及改善動態性皺紋的有用工具。 肉毒桿菌的作用機轉可導致第一種效果就是肌肉鬆弛： 肉毒桿菌素被注入人體後，它的重鏈會和運動神經末梢的受體結合，經過一連串機制後，乙醯膽鹼不能行胞吐作用而被保留在神經元內， 無法與肌纖維上的受體結合並刺激肌肉收縮。第二種效果就是止痛： 肉毒桿菌素能降低肌肉張力和鬆弛 肌肉，因此有助於減輕肌肉緊繃型頭痛。

Onabotulinumtoxin A(商品名Botox)首次批准於1991，一開始為特殊肌肉張力運動障礙者，至今Allergan 公司已經擁有多汗症，頸肌張力障礙，尿失禁，偏頭痛的預防，上肢痙攣，下肢痙攣，眼瞼痙攣，斜視，痙攣，神經源性膀胱等FDA適應症，另一個大宗為abobotulinumtoxin A(商品名Dysport)也快速的批准於2009。Ipsen公司也在於頸肌張力障礙，面部皺紋，上肢痙攣，下肢痙攣。兩者適用症各有千秋但是在於成人跟兩歲以上的兒童都是有適應症的⁽³⁾。

兩大藥品在穩定的執行治療之下。逐漸的發展其他肌肉相關治療。 如 吞嚥功能就是有趣的發展。一如CMS(美國聯邦醫療保險)的L34635文提到 A型和B型肉毒桿菌毒素治療食道張力失弛緩症⁽²⁾。根據 2018 ISDE 賁門失弛緩症指南(Achalasia)肉毒桿菌素注射應主要用於50歲或以上的患者以及不適合手術的患者，或作為手術或球囊擴張等更確定的治療的橋樑。這是對於吞嚥功能障礙者的一個新機會。另外， 2022美國腸胃道醫學會(ACG）臨床指南中，賁門失弛緩症的診斷和管理建議篇章提及對於與其他效果較差的藥物療法相比不適合接受明確治療的賁門失弛緩症患者。可將肉毒毒素注射作為一線治療。不過對於明確適合接受肌肉切開者。各項治療指引還是偏向於手術風險與意願強烈者應執行肌肉切開手術⁽⁵⁾。

頸部肌張力不全合併吞嚥困難是一個多重因素干擾的吞嚥相關疾病，因為有腸胃內科，耳鼻喉頭頸外科，齒顎口腔外科，胸腔外科，復健科等多專科互相協調診斷綜合治療。在藥物治療與行為治療協同治療後，進一步的外科治療更會有所穩定的成效。然而，消化道吞嚥手術前後的穩定控制吞嚥功能更是外科醫師讓病人穩定病情與降低吞嚥困難的利器。長期以來，耳鼻喉頭頸外科與胸腔外科醫師多是藉由開放性手術下的肌肉切開方式來縮減食物哽噎的發生另外搭配語言治療師的臨床治療與調整。其成效相當好且已由20世紀初發展至今。但病人多為高年長者所以因為開放性手術的顧慮與傷口恢復期長外加吞嚥復健較難一次到位的調整。另外一如大家所知，一個吞嚥困難病人除了單純老化之外。大多數均為多重疾病干擾。因此開放性手術的適用性範圍就大大降低。未來的變化值得吾人靜觀其變。

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聲明:本文作者與上述範例產品無利益衝突

參考文獻

1. https://rs.yiigle.com/CN114453202207/1421161.htm
2. https://www.cms.gov/medicare-coverage-database/view/lcd.aspx?LCDId=34635
3. https://www.drugs.com/history/dysport.html
4. Cruse JP, Edwards DA, Smith JF, Wyllie JH. The pathology of a cricopharyngeal dysphagia. Histopathology. 1979 May;3(3):223-32. doi: 10.1111/j.1365-2559.1979.tb02999.x. PMID: 468124.
5. https://www1.cde.org.tw/ct_taiwan/search_case2.php?caseno_ind%5B1%5D=6260

作者資訊

蔡書維  成大耳鼻喉部主治醫師/吞嚥小組副召集人